甲亢围手术期处理王 坚南京军区南京总医院内分泌科南京210002摘 要甲亢手术治疗的目的是通过切除足够量的甲状腺组织以恢复正常的甲状腺功能。围手术期处理的关键是尽可能在术前使甲状腺机能恢复正常,以降低手术治疗的风险。围手术期综合治疗包括抑制甲状腺激素(TH)的合成与释放、抑制外周组织TH的转化、纠正机体各系统机能代偿失调、恢复平衡稳态等诸方面。关键词:甲状腺功能亢进;围手术期处理Perioperative management of the patients withthyrotoxicosisJian WangDepartmentof Endocrinology, Nanjing GeneralHospital of Nanjing Military Command,PLA, Nanjing 210002Thyroidectomy provides rapid resolutionof hyperthyroidism, and the goal of perioperative management is to induce thepatient as close as possible to euthyroidism clinically and biochemicallybefore surgery. The therapeutics is recommended totarget at the thyroid hormone synthetic, secretory, and peripheral pathway withconcurrent treatment to correct any latent decompensation of normal homeostaticmechanisms.Keywords: thyrotoxicosis; perioperativemanagement 术前甲状腺功能亢进症(甲亢)无论是施行甲状腺手术还是非甲状腺部位手术均会极大地增加手术危险性,必须予以积极的干预。Graves甲亢抗甲状腺药物(ATD)治疗失败或发生严重的药物不良反应或有ATD治疗禁忌症而又有131I治疗禁忌、甲亢合并重度甲状腺肿或有压迫症状、合并易位甲状腺、合并结节性甲状腺肿、高功能腺瘤或可疑甲状腺癌等均需施行甲状腺手术治疗,患者自身的意愿也是选择不同治疗方式的重要参考。另外少数甲亢患者因外科急症而需要行非甲状腺手术。围手术期处理的关键是尽可能在术前从临床上和生物学上使甲状腺机能恢复正常,以降低手术治疗的风险。1、术前处理:为了降低甲亢患者甲状腺切除手术治疗的风险,术前处理的目标首先是使甲状腺功能恢复正常,其次是使肿大的甲状腺组织缩小变硬以减少手术出血。术前药物治疗方案通常根据病人甲状腺毒症的病因和严重程度而定。一般均需合用ATD和β-受体阻滞剂以尽快恢复甲状腺功能和基础代谢率,在手术前还须接受了10天的碘剂治疗,以减少甲状腺组织的血流量,减少TH从腺体中释放,并抑制外周T4向T3的转化。须注意切勿在甲状腺功能达到正常或正常上限之前就确定手术时间并开始碘剂治疗;再则,在开始碘剂治疗后切勿停用ATD。术前准备阶段甲状腺功能的判断指标以FT3、FT4以及TT3、TT4为主,TSH低于正常并不是手术禁忌症,因为TSH分泌往往会受抑较长时间。传统的甲状腺切除术术前准备包括ATD的应用和术前为期10天(最长不超过2周)的复方碘溶液(Lugol’s solution)治疗。由于接受手术治疗的患者多系重症甲亢或具有较显著的甲状腺肿大,故推荐口服相对较大剂量的硫脲类(丙基硫氧嘧啶200mg,每日三次)或咪唑类药物(甲巯咪唑15-20mg,每日两次)以迅速抑制TH的合成,耗竭甲状腺腺体中TH储存量,直至恢复正常的代谢状态,甲状腺功能达到正常或正常上限。该二种ATD各有所长,甲巯咪唑半衰期较长、效价较高,且每日40mg以下剂量时很少发生粒细胞缺乏症,而丙基硫氧嘧啶(PTU)在剂量达到每日600mg或更多时即可抑制外周组织中的T4向T3的转化,有利于较快地降低血中T3水平。在甲状腺功能达到正常或正常上限以后,应在继续服用ATD基础上,开始加服复方碘溶液5滴每日3次或饱和碘化钾溶液(SSKI)1-2滴每日3次,连续10天,直至术前。亦有人用ATD与TH联合治疗,此时术前2周开始使用左旋甲状腺素每日100μg,直至术前。ATD联合碘剂作术前准备往往需要至少数周乃至数月的时间,才能使患者甲状腺功能达到正常,合并使用β-受体阻滞剂可降低基础代谢率,控制甲亢症状,尤其是心动过速、心律失常等心血管系统的症状,可用于术前准备,以往曾有单用普萘洛尔作快速术前准备的报道[1]。普萘洛尔可抑制外周组织中的T4向T3转化,而较为长效的β-受体阻滞剂阿替洛尔(atenolol)和短效的艾司洛尔(esmolol) 、美托洛尔(metoprolol)等均无抑制T4向T3转化的作用,因此,普萘洛尔仍是最广泛使用的β-受体阻滞剂。应根据患者的病情轻重和治疗反应来确定普萘洛尔剂量,由于甲亢患者β-受体阻滞剂代谢清除加快,需要用较大的剂量,一般普萘洛尔为10-60mg,每6-8小时口服一次。如存在普萘洛尔的禁忌症如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病应选用选择性β1-受体阻滞剂。对不能口服者 或甲亢严重或房颤等心律失常控制不佳者可选用速效制剂如美托洛尔或艾司洛尔静滴治疗[2]。Ⅱ度以上的房室传导阻滞和充血性心衰等应禁用该类药物。有报道对于重症甲亢可通过应用口服放射碘造影剂(IRCAs)如碘番酸,联合ATD、糖皮质激素和β-受体阻滞剂治疗可迅速控制甲状腺毒症。地塞米松可抑制TH从其腺体中释放,并抑制外周T4向T3的转化。IRCAs不仅可抑制甲状腺激素从腺体中释放,还可竞争性抑制Ⅰ和Ⅱ型 5’ 脱碘酶,抑制肝脏、脑组织和甲状腺等处T4向T3的转化,可使T3水平迅速下降[3]。Panzer等人在重症甲亢术前处理中,同时使用碘番酸、地塞米松、β-受体阻滞剂,有时加用ATD,该法可迅速控制甲状腺功能,大多数患者TT3在接受治疗4天后恢复正常,仅少数病人的TT3在手术时仍轻微升高,血清T4水平亦见下降。该组患者在接受治疗7天后就接受了甲状腺全切或次全切手术,术后并没有发生甲状腺危象、永久性甲旁减、声带麻痹和眼症加重等情况[4]。当然对于施行非手术疗法的Graves病患者是不能应用IRCAs的。亚临床甲亢术前通常只需接受为期7-10天的碘剂治疗即可进行甲状腺切除术。甲亢患者施行非甲状腺手术的术前准备根据原发外科疾病的轻重缓急来确定。择期手术可联合应用ATD和β-受体阻滞剂进行准备,因非系甲状腺部位手术,故不用碘剂作准备,但必须使甲状腺功能达到正常后方可施行麻醉及手术。甲亢于治疗前或病情未控制前,如遇外科急症可使甲亢病情恶化,此时可按类似于甲亢危象的处理办法进行联合快速准备,具体方法如下:1)普萘洛尔40mg每8h口服,对不能进食者可静脉使用短效β-受体阻滞剂如美托洛尔、艾司洛尔或兰地洛尔(landiolol),使心率控制在90次/分以内[5];2)PTU200mg或甲巯咪唑20mg每4h口服,不能口服者应予直肠内给药;3)碘番酸500mg每日2次口服;4)氢化可的松100mg每8h或地塞米松2mg每6h口服或静脉[6],如前所述,上法可在数日内使甲状腺功能接近正常[4]。2、术中处理:甲亢手术治疗的目的是通过切除足够量的甲状腺组织以恢复正常的甲状腺功能,同时又要避免或尽量减少手术所致喉返神经损伤和甲状旁腺功能减低的发生的机率。传统的观念提倡施行双侧次全切除术,但是保留多少甲状腺组织仍有争议,多数人主张两侧各保留5g组织,儿童的残留量为2~4g,因为儿童比成人更易复发甲亢。进一步研究发现甲状腺组织切除越多甲亢控制越好,但甲减发生率越高[7,8]。一些外科医生推荐近全切甚至全切,系因经此处理术后并发症如眼病恶化、残留组织恶变、甲亢复发等的机率均比次全切除术更低,对合并多发结节行甲状腺全切也更为安全[9,10]。当然,全切要求术后患者终生服用甲状腺素进行替代治疗,次全切则有一定的甲亢复发率,应在术前告知患者选择不同切除方式的利弊,与患者及家属共同商定术式。为减少术后甲减的发生率,我们主张对Graves病应首选次全切除术,一旦甲亢复发,由于再次手术时并发症的风险会显著增高,首选同位素碘治疗。甲亢合并外科急症经术前快速准备,甲亢控制往往不够充分,术中仍须静脉使用短效β-受体阻滞剂如兰地洛尔,并保持心率在90次/分以内[5]。3、术后处理:术后处理一般因甲亢的病因、严重程度、术前控制状况以及手术方式的不同而异。由于血循环中T4的半衰期长达7-8天,术前未能充分控制的甲状腺毒症于甲状腺切除术后通常并不能立刻缓解,术前治疗术后不能立刻终止,仍应逐渐减量,并延续数日后停用,但碘剂或IRCAs应于术后立刻停用。因ATD主要作用于甲状腺,甲状腺全切术后应立刻停用。在术前已实现甲状腺功能正常的患者,术后可于2周内逐渐减少β-受体阻滞剂剂量直至停用。对于接受非甲状腺手术的甲亢患者,术前处理必须继续,因ATD没有消化道外的给药途径,在口服ATD治疗恢复之前,应行直肠内给药。糖皮质激素应在术后72h内逐渐停用。甲状腺危象多发生于术前准备不足、甲亢症状未得到充分控制的患者,危象的发生可能与垂体-肾上腺皮质轴应激反应减弱有关。术后病人常规使用地塞米松10mg-20mg/d,静脉滴注2-3天是防止甲状腺危象发生的有效方法。总之,甲亢围手术期处理的各个阶段都很重要。必须在术前恢复正常的甲状腺功能,才能避免或最大限度的减少甲亢危象及其他手术治疗造成的风险,处理上应采取综合治疗措施,包括抑制TH的合成和释放、抑制外周组织中TH的转化、纠正机体各系统机能代偿失调、恢复平衡稳态等诸多方面。甲亢合并外科急症术前须进行联合快速准备,术中还须使用短效β-受体阻滞剂,术后仍不能放松对甲亢的治疗。此外支持疗法和重要脏器功能的保护对于甲亢围手术期的处理也是至关重要的。References略过。
性早熟(Precocious Puberty;Sexual Precocity)是常见的儿童发育异常,具有异质性,对患儿生理和心理上有双重不利影响。调查数据表明在过去一个多世纪以来,初潮年龄发生了显著的变化,19世纪初期,初潮约在17岁左右,而到了20世纪则出现在13岁左右。从19世纪70年代开始,欧洲和美国女童月经出现的年龄标准均有所降低[1]。性早熟一般指男童在9岁前,女童在8岁前呈现第二性征[2]。根据是否提前启动下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)及临床表现可分为中枢性性早熟(CPP)、外周性性早熟(PPP)及部分性性早熟[3]。男女儿童中性早熟的发生率约为0.6%,女性多于男性,女性约占全部病例的3/4[4]。近年来性早熟尤其是特发性性早熟发病率的较快增长可能与下列因素有关:(1)随着生活水平的提高,儿童普遍营养充足,生长发育呈提前和加速之趋势;(2)环境污染与环境内分泌干扰物的影响或误服性激素类药物等;(3)滥用含有激素成分或具有激素样效应的保健品、滋补品,如花粉、蜂王浆、鸡胚等;(4)遗传因素; (5)不良文化传媒等社会心理因素的影响:在很多音像制品和书刊等大众传媒中过多出现的性内容, 可使孩子性启蒙提前, 对性早熟有一定诱发作用。1.病因与分类:1.1中枢性性早熟: 中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)又称为真性性早熟,具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)发动、成熟的程序性过程,直至生殖系统成熟;即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素(GnRH),激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素,从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现;同时有体型改变、身高生长加速、心理及行为的变化过程,可有神经系统症状和体征。1.1.1 中枢神经系统器质性病变[5]:其中最常见的是颅内肿瘤。(1)颅内肿瘤:如颅咽管瘤、星形细胞瘤、生殖细胞瘤、室管膜瘤、胶质瘤、神经纤维瘤1型、Sturge-Weber综合症、下丘脑错构瘤和各种松果体肿瘤,其中松果体区域的肿瘤是导致CPP的最常见颅内肿瘤。松果体和松果体区域的肿瘤包括生殖细胞瘤、畸胎瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤、神经节神经胶质瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤等,以及松果体区域的囊肿或海绵状血管瘤,而生殖细胞瘤又是最为常见的松果体肿瘤;(2)头颅的先天性异常:脑积水、蛛网膜下腔囊肿、室隔发育不良、孔洞脑畸形、颅狭窄畸形、小头畸型、空泡蝶鞍综合征、脑脊膜膨出、泰-萨克斯病;(3)感染或炎症所致:脑炎、脑膜炎、粟粒型结核、脑脓肿、结节性硬化症、肉芽肿病;(4)其他原因:头部创伤后、头颅肿瘤放疗后、未正规治疗的甲状腺功能低下者等。1.1.2 由外周性性早熟转化而来:已有研究证明,20%的外周性性早熟最终可发展为CPP,并且多发生于使用性激素治疗后。1.1.3 未能发现器质性病变的,称为特发性中枢性性早熟(idiopathic CPP, ICPP)。女孩的中枢性早熟80%-90%为特发性;而男孩则相反,80%系中枢器质性病变所致[6]。1.2. 外周性性早熟: 外周性性早熟(PPP)又称为假性性早熟,其发病不依赖于下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)的激活,而是由垂体外促性腺激素或性激素的分泌增多,或者外源性性激素摄入增多所致。仅有第二性征出现,无性腺和性功能发育成熟,可为同性性早熟(早现的第二性征与患儿原性别相同)或异性性早熟(早现的第二性征与患儿原性别相反)。外周性性早熟的病因多种多样,最新有研究表明[7],其最常见的病因是外源性性激素的摄入,其次是卵巢囊肿、遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征(MAS综合征)、先天性肾上腺皮质增生(CAH)、肾上腺皮质肿瘤、卵巢畸形、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤,少见的包括可分泌GnRH的异位绒毛促性腺激素癌(如松果体绒毛膜癌)、肝细胞癌及畸胎瘤等,同时还有部分病因不明的外周性性早熟。病因不同可直接影响预后。1.3.部分性性早熟:即不完全性中枢性性早熟,是CPP的特殊类型,指患儿有第二性征的早现,其控制机制也在于下丘脑-垂体-性腺轴的发动,但性征发育呈自限性;包括单纯性乳房早发育,单纯性阴毛早发育及单纯性月经初现。1.3.1单纯性乳房发育: 乳房开始发育是女童雌激素开始活跃最明显的标志,过去20年女童乳房初发育的年龄也有明显的减小,目前美国女童约在10岁左右开始发育[1]。单纯性乳房发育是部分性性早熟的最常见类型,指女孩8岁以前出现孤立性乳房发育而无其他内源性雌激素分泌增多的征象,其病理生理学机制目前尚不清楚。患儿血清促性腺激素及性激素水平与正常发育期儿童相同,当然也不排除部分有FSH和抑制素B升高的情况[8]。若发生于2岁以内,可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态,又称为“小青春期”。表现为3岁以内出现单纯性单侧或双侧乳房发育,乳晕无着色,可在数月内自行消失或持续至青春期;骨龄及生长速率正常,无创性超声波检查有助于诊断。1.3.2单纯阴毛早现: 阴毛出现是肾上腺产生雄激素增多的结果,与卵巢的活动无关。阴毛早现指女童在8岁之前,男童在9岁之前出现阴毛[8],患儿血DHEA、DHEAS、及尿17-酮升高。本症女孩比男孩更常见,可伴有腋毛出现、生长速率增快、骨龄轻微提前(但对终身高影响并不明显),同时可出现轻微痤疮、油性皮肤,无其他第二性征。阴毛早现亦常为不典型迟发型CAH的唯一临床表现,也可有多毛表现,需注意鉴别。另外,肥胖儿童更易出现阴毛早现[9]。1.3.3单纯性月经初现: 单纯性月经初现指八岁前出现单纯性阴道流血,而无其他性早熟征象,骨龄不超前,促性腺激素及雌激素在青春期前水平。机理不明,可持续1-6天后自行停止,此征象多出现在冬季且无周期性。诊断时应通过详细的病史及外生殖器的检查排除其他引起阴道出血的原因,如女孩生殖道肿瘤、炎症、损伤及阴道异物。2. 诊断:2.1. 诊断程序:首先应根据临床表现确定是否为性早熟,然后应详细询问病史,尤其是有无性激素接触史;有无脑部手术、创伤、炎症史,是否有头痛、视野缺损、抽搐等症状;须进行仔细的体格检查,如甲状腺有无肿大,皮肤有无咖啡斑;并在此基础上选择适当的实验室检查及影像学检查。根据结果判断性早熟是中枢性还是外周性,并进而找出病因。2.2 真性性早熟的诊断依据[10]2.2.1 第二性征早现:真性性早熟第二性征发育的顺序与正常发育一致,患儿多在8岁之前出现乳房发育或阴毛生长增多和(或)10岁前出现月经初潮,性发育过程呈持续性、进行性。2.2.2 性腺增大: 超声示睾丸容积≥4ml(男童);双侧卵巢增大,卵泡直径增大,单侧卵巢容积≥1ml(女童);子宫容积增大对中枢性性早熟及外周性性早熟的鉴别诊断意义不大。2.2.3 线性生长加速:生长突然增快是性早熟最早的症状。真性性早熟第二性征提前出现(符合定义的年龄,即女孩8岁前,男孩9岁前),并按照正常发育程序进展。如女孩发育顺序通常是:乳房发育,身高增长速度突增,阴毛发育,一般在乳房开始发育2年后初潮呈现。男孩发育顺序通常是:睾丸和阴茎增大,身高增长速度突增,阴毛发育,一般在睾丸开始增大后2年出现变声和遗精。2.2.4 骨龄提前1年以上。2.3 外周性性早熟的诊断依据:2.3.1 第二性征提前出现(符合定义的年龄)。2.3.2 性征发育不按正常发育程序进展。2.3.3 性腺大小在青春前期水平。2.3.4 促性腺激素在青春前期水平。2.3.5 McCune-Albright综合征有典型的临床表现,多见于女童,男童罕见,常伴有皮肤咖啡斑及骨纤维囊性增生。2.4 辅助检查:判断真性性早熟和假性性早熟,除了基本的临床特征外,还需要特殊的辅助检查。2.4.1基础性激素测定: 基础促黄体生成激素(LH)有筛查意义,如LH<0.1 IU/L提示尚未有中枢性青春发动,LH>3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动[11]。凭基础值不能确诊时需进行激发试验。β-HCG和甲胎蛋白(AFP)目前可作为诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义。2.4.2促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验:本试验对那些性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高的患者具有重要的诊断意义。GnRH可使促性腺激素分泌和释放增加,其激发峰值即可作为诊断依据。(1)方法:以GnRH 2.5-3.0μg/kg (最大剂量100μg)皮下或静脉注射,于注射后的0、30、60和90min抽血,测定血清LH和卵泡刺激素(FSH)水平。(2)判断:如用化学发光法测定,激发峰值LH>3.3-5.0 IU/L是判断真性性发育的临界点,同时LH/FSH比值>0.6时可诊断为中枢性性早熟。也有人认为以激发后30-60min单次的激发值,达到以上标准也可诊断[12]。如激发峰值以FSH升高为主,LH/FSH比值低下,结合临床可能是单纯性乳房过早发育或中枢性性早熟的早期,后者需定期随访,必要时重复检查。外周性性早熟的GnRH兴奋试验反应低下,血清FSH及LH激发值均与基础值无异,提示垂体对GnRH无反应。同时要注意区分正常青春期女孩,其对GnRH激发试验有反应,以FSH升高为主。2.4.3子宫卵巢B超: 单侧卵巢容积≥1ml,并可见多个直径≥4 mm的卵泡,表明卵巢已进入青春发育状态;子宫长度>3.4-4cm亦可认为已进入青春发育状态,可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B超检查结果不能作为CPP的诊断依据。2.4.4骨龄: 是预测成年身高的重要依据,但对鉴别中枢和外周性性早熟无特异性。真性性早熟95%骨龄提前;假性性早熟骨龄一般与年龄相符。 目前的诊断依据主要是性激素激发试验,但由于其昂贵的费用、耗时较多、以及因需多次抽静脉血给患者带来不必要的痛苦,而有一定的局限性;简单的临床检验,如血液或尿液的检测,分子标志物的缺乏,目前是临床诊断和评价的PP瓶颈;近年来有研究通过特定的尿代谢物的测定来帮助诊断及预后评估,如尿中5-羟色胺酸、5-羟色胺、5-吲哚乙酸、吲哚乙酸等水平在真性性早熟中有十分显著的改变[13]。2.5 病因学诊断:2.5.1 中枢性性早熟病因诊断:确诊为中枢性性早熟后需行颅脑CT或MRI检查(重点检查鞍区),尤其是确诊为CPP的所有男孩、6岁以下发病的女孩及性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者均需作此项检查。2.5.2 外周性性早熟病因诊断:按照具体临床特征和内分泌激素初筛后进行进一步的内分泌检查,并按需作性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查。如有明确的外源性性甾体激素摄入史者可酌情免除复杂的检查。3 治疗:3.1 中枢性性早熟的治疗:治疗目标依次为:发现并消除引发性早熟的病因,发现并治疗颅内肿瘤;抑制过早或过快的性发育,防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题;改善因骨龄提前而减损的成年身高及减少乳房过早发育所致的乳腺癌高发率也是重要的目标。但并非所有的部分性性早熟都需要治疗。3.1.1 GnRH类似物(GnRHa) 目前首选GnRH类似物。GnRHa可有效抑制垂体促性腺激素分泌以及降低GnRH受体的活性,从而促使性腺受到抑制而回复到青春期前水平,改善临床症状。其能改善患儿的终身高,并且多数实验证明6岁之前的患儿使用疗效最好[10]。国内目前可供儿童使用的缓释型GnRHa制剂有醋酸曲普瑞林和醋酸亮丙瑞林。3.1.1.1应用指征[14]:(1)骨龄大于年龄2岁或以上,但需女孩骨龄≤11.5岁,男孩骨龄≤12.5岁者。(2)预测成年身高:女孩<150cm,男孩<160cm。(3)或以骨龄判断的身高SDS<-2SD(按正常人群参照值或遗传靶身高判断)。(4)发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。3.1.1.2 慎用的指征:(1)开始治疗时骨龄女童>11.5岁,男童>12.5岁;(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者 (-2SDS)。3.1.1.3 不宜应用的指征:(1)骨龄女童≥12.5岁,男童≥13.5岁;(2)女童初潮后或男童遗精后>1年。(3)激发峰值LH<4.0U/L的患儿。3.1.1.4 不需应用的指征:(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时,不需要治疗。(2)骨龄虽提前,但身高生长速度快,使身高年龄大于骨龄,预测成年期身高不受损。但一旦CPP诊断确立,对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化,定期再评估治疗的必要性,按需制定治疗方案。3.1.1.5 GnRHa剂量: GnRHa月制剂(每月注射1次)已广泛应用于临床真性性早熟的治疗,其能稳定的释放药物,提高短期及长期疗效,且相关副作用较小。3月剂型制剂的GnRHa(3月剂型的曲普瑞林11.25mg),前已在临床治疗中应用,与GnRHa月制剂相比,更能提高治疗的有效性及患者的依从性[15],从而提高患儿的生活质量。国内指南则指出,最初的治疗方案是首剂80-100μg/kg,最大量3.75mg;其后每4周注射1次,体重≥30kg者,曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。但需强调的是,维持剂量应当个体化,根据性腺轴功能抑制情况而定(包括性征、性激素水平和骨龄进展),男孩剂量可偏大。常见的副作用是阴道流血(首剂量使用后多见)、恶心及血管反应。3.1.1.6 治疗监测和停药决定:治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况(阴毛进展不代表性腺受抑状况);首剂3-6个月末复查GnRH激发试验,LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇(E2)和子宫、卵巢B超;男孩需复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。每半年复查骨龄1次,结合身高增长,预测成年身高改善情况。对疗效不佳者需仔细评估原因,调整治疗方案。为改善成年身高为的目的疗程至少应2年,但具体疗程需个体化。一般建议在年龄11.0岁,或骨龄12.0岁时停药,可望达最大成年身高,开始治疗较早者(<6岁)成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数,仍有个体差异。< p="">最新的研究表明,促性腺激素类似物联合来曲唑片(Letrozole)治疗CPP尤其是对MAS综合征所致的性早熟可取得良好的效果,能有效改善患儿的最终身高[16]。单纯性乳房过早发育多呈自限病程,一般不需药物治疗,但需强调定期随访,小部分患儿可能转化为中枢性性早熟,尤其在4岁以后起病者。3.1.2.中药的应用:3.1.2.1 从肾论治性早熟: 蔡德培等人[17]发现性早熟患儿均存在怕热、口渴、烦躁易怒、便秘等,按中医辨证为阴虚火旺证,归于滋肾阴泻相火的中药,如生地、制龟板、黄柏、知母等,中成药可用大补阴丸等,对病程较短,病情较轻的患儿疗效较好,不仅可使性征消退,且可明显延缓骨骼成熟。傅绪梅[18]报道,拟滋阴养肾、兼以清泻肝火法,以知柏地黄汤化裁,控制患儿饮食,以清淡食物为主。服药时间最短的 1周,最长的 2个月,均取得良好效果。3.1.2.2 从肝论治性早熟 治疗上采用以疏肝解郁,清心泻火为治疗原则的方剂,目前多数医家采用丹栀逍遥散、柴胡疏肝散,龙胆泻肝汤,或其加减。夏玮[19]用柴胡疏肝散加减治疗部分性性早熟,组方柴胡、黄芩、当归、郁金、香附、白芍、生地、生麦芽、生甘草,总有效率 90%。金传相[20]用加味逍遥散(柴胡、当归、赤芍、夏枯草、延胡索)治疗真性性早熟。水煎服,1个月为一疗程,较为有效。亦有人采用逍遥散加减治疗真性性早熟,水煎服,每个疗程服药3周,停1周,3个疗程后观察疗效,症状改善, FSH、LH均降至正常水平,且副作用较小。3.2 外周性性早熟的治疗:按不同病因分别处理,如各类肿瘤的手术治疗,先天性肾上腺皮质增生症予以皮质醇替代治疗等。3.2.1. 手术治疗:适用于肾上腺、卵巢及睾丸肿瘤,目前研究表明也可根据情况进行放疗和化疗,可取得较好疗效,但未得出定论[8]。3.2.2 药物治疗3.2.2.1孕激素治疗 能抑制垂体促性腺激素的分泌外,还能通过抑制类固醇的合成途径的数种酶而抑制性激素的合成。治疗睾丸肿瘤与MAS综合征[21],常用的有安宫黄体酮,常规剂量是10~50mg,肌肉注射每2周一次。剂量根据临床症状而调整。不良反应包括水肿、慢性头痛、体质量增加、皮肤发绀及肾上腺功能减退。3.2.2.2抗雄激素药物: 包括雄激素受体阻滞剂和雄激素合成抑制剂两类。(1)雄激素受体阻滞剂: 如螺内酯和环丙孕酮,二者均能与雄激素竞争外周组织的雄激素受体,达到抗雄激素的作用。环丙孕酮还因有孕酮样作用,在垂体水平部分抑制促性腺激素的分泌。剂量为螺内酯100mg/d,环丙孕酮50~100mg/d,分2~3次口服。不良反应包括胃肠道反应,男性乳房发育。环丙孕酮还可导致肾上腺皮质功能低下,因此注意监测肾上腺皮质功能。(2)雄激素合成抑制剂: 如酮康唑。剂量200mg/d,分2~3次口服。主要不良反应是肝脏损害,其他不良反应包括胃肠道反应、可逆性转氨酶升高、肾上腺功能减退等。3.2.2.3抗雌激素药物: 包括雌激素受体调节剂和雌激素合成抑制剂两类。(1)雌激素受体调节剂: 如他莫昔芬,属选择性雌激素受体调节剂家族。剂量为10~20mg/d,分2~3次口服。不良反应有肝功能损害、多毛。其他雌激素受体阻滞剂如氟维斯群理论上有效,但尚无临床经验。(2)雌激素合成抑制剂:即芳香化酶抑制剂。可有效治疗男孩或女孩的PPP及McCune-Albright综合征。常用的药物有阿那曲唑(1mg/d)、来曲唑片(2.5mg/d)。3.2.3. 病因治疗:用甲状腺素治疗甲状腺功能低下;先天性肾上腺皮质增生所致假性性早熟需终身服用肾上腺皮质激素替代治疗,糖皮质激素首选氢化可的松,盐皮质激素首选9a氟氢可的松,治疗过程中需要定期检测皮质醇、ACTH睾酮、孕酮、尿17KS及血浆肾素活性,以指导药物剂量的调整。【参考文献】略 。
桥本脑病(Hashimoto's encephalopathy,HE)目前认为是一种由自身免疫所介导的罕见的复发性或进展性脑病,与桥本甲状腺炎关系密切,1966年由Brain首先报道。其临床特征是急性或亚急性发作的神志错乱或精神病样发作,伴有不同程度的认知功能障碍、意识模糊、肌肉阵挛或抽搐。患者血液中通常含有极高滴度的抗甲状腺过氧化物酶自身抗体(TPOAb)。本病对糖皮质激素治疗反应良好,因此,又被称为类固醇反应性脑病(Steroid response encephalopathy)。1. 病因和发病机制:HE病因和发病机制尚未明了,虽然部分病人有亚临床或临床型甲减,但单纯甲状腺功能的变化不是导致HE的直接病因。同样,虽然不能确定高滴度的甲状腺自身抗体与神经损伤有关,但基本可以明确自身免疫是导致HE的元凶。而原发性脱髓鞘、脉管炎、免疫复合物沉积和抗体直接介导的神经元受损是可能的病机。2.临床表现:HE在女性中的发病率显著高于男性,男女比例约为1:4,中年人群相对高发。临床表现复杂多样,不具有特异性。HE患者中合并其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、1型糖尿病等的比例显著增高。Kothbauer-Margreiter根据临床表现将HE分为2种类型:一种为血管炎型,表现为反复脑卒中样发作,呈发作性神经功能缺损如轻偏瘫、失语、共济失调,一般仅有轻度的认知功能受损;另一种为缓慢进展型,以隐袭起病、逐渐进展的痴呆和精神症状为主要表现,该型认知功能受损及行为异常较为常见。2种类型均可出现癫痫发作、肌阵挛、震颤、昏迷、锥体外系症状和小脑共济失调等表现。大约半数HE病人会在MRI检查中呈现出非特异性改变。3. 诊断:由于HE无特异性症状、体征及辅助检查所见,故临床漏诊率和误诊率均较高。因此对于不明原因的脑病,要想到HE的可能性,并作甲状腺自身抗体检测。目前本病尚无明确的诊断标准。2007年,Mocelli提出诊断HE应至少具备以下条件:(1)表现为认知功能受损或神经精神症状的脑病;(2)抗甲状腺抗体滴度显著升高;(3)实验室及影像学检查可除外感染性、中毒性、代谢性、肿瘤性及副肿瘤性病因所致。此外,脑电图呈现弥漫性慢波、脑脊液中蛋白含量增高、颅脑MRI呈非特异性改变、对糖皮质激素治疗反应良好等现象均有助于诊断。不过,对激素治疗无反应并不能排除HE。4.治疗:HE呈急性或亚急性发作时,采用大剂量糖皮质激素的冲击疗法,可用泼尼松50~150mg/d口服,连用10~15d,或者静脉应用甲泼尼龙1g/d,连用3~7d后改口服泼尼松治疗,此后,根据治疗反应逐渐减至维持量,总疗程6个月至2年以防复发。对于反复发作、单用糖皮质激素无效或因副作用而无法常规应用的患者,可采用其他免疫疗法。对有甲减或癫痫发作的患者要相应给予甲状腺激素及抗癫痫药物治疗。
随着影像技术的广泛应用和发展,临床上意外发现的甲状腺结节日渐增多,同时甲状腺癌的发病率也呈增高趋势,但甲状腺结节的术前诊断一直较为棘手,目前尚无简单特异的方法来鉴别甲状腺结节的良恶性。传统超声成像因其操作方便、价格低廉、对甲状腺结节检出率高、安全无辐射等优势,已成为甲状腺结节诊断和鉴别诊断的首选方法。结节的回声、边界、血流、是否有声晕及钙化等超声征象通常被认为对区别良恶性结节有重要意义,也是临床上决定患者是否需要手术治疗的重要依据。但是,最近我们通过对2009年1月以来我院1070余例甲状腺结节患者术前高分辨超声(≥7.5MHz Scanner)征象和术后病理诊断进行对照分析,认为超声成像在结节的良恶性判别上还存在较大的局限性,上述超声征象对区别良恶性结节均不具有决定性意义:其中结节呈低回声者良性22%,恶性66%;结节周围无声晕者良性77%,恶性85%;边界不清者良性16%,恶性29%;结节形态不规则者良性25%,恶性40%;结节钙化良性21%,恶性57%,其中微钙化良性13%,恶性47%;内部血流丰富者良性42%,恶性57%;伴有颈部淋巴结肿者良性4%,恶性21%。单因素统计显示对甲状腺结节良恶性诊断有意义声像图特征包括颈部淋巴结、内部回声、微钙化、边界、周边声晕、形态、血流分布。多因素Logistic回归进一步提示颈部淋巴结、结节回声、结节边界、微钙化、声晕和形态最具特征。但没有一个征象既具有敏感性高,又具有特异性强的特征,某些以往认为具有较大价值的征象如结节微钙化在恶性者中只有不到50%的比例,而在良性者中也有高达13%的比例。由于甲状腺良性结节比例很高,即使在本研究病例组良性结节也占75%(恶性结节占25 %),有微钙化表现者中良、恶性结节可能实际上相差无几(本组104例 vs. 126例)。然而,超声技术近年来也在迅速发展,超声弹性成像、超声造影以及三维血流能量成像(3D-CPA)技术的应用为良、恶性的鉴别诊断提供新的依据,是对传统超声成像的有力补充。但这些新技术也并非完美无缺:超声弹性成像对甲状腺滤泡癌的诊断帮助不大;甲状腺癌的超声造影增强模式表现呈多样性,使得鉴别诊断面临较大困难;3D-CPA尚未能实现实时三维成像,整体性能也有待进一步提高。总之,超声成像对甲状腺结节的诊断具有重要价值,同时仍具有较大的局限性,超声成像尚不能完全替代甲状腺穿刺活检等项检查。
主张TSH抑制治疗对于高风险患者,建议TSH控制在0.1(0.3)mIU/L以下,但应注意亚临床甲亢的风险对于低风险患者,建议控制在0.1~0.5 mIU/L的下限或略低于下限
实验室诊断:亚临床甲减仅有TSH增高主要危害:血脂代谢异常及其导致的动脉粥样硬化发展为临床甲减妊娠期亚临床甲减对后代智力的影响亚临床甲减的治疗:甲状腺激素替代治疗2004年,美国甲状腺学会(ATA)、美国临床内分泌医师会(AACE)和美国内分泌学会(TES)达成下述共识:TSH>10mIU/L主张给予L-T4替代治疗。治疗的目标和方法与临床甲减一致。TSH处于4.0-10mIU/L之间不主张给予L-T4治疗,定期监测TSH的变化。对TSH 4-10mIU/L,TPOAb阳性的患者,要密切观察TSH的变化。因为这些患者容易发展为临床甲减。
血清TSH在诊断中的应用目前尚没有孕期特异性的TSH参考范围妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30-50%正常人TSH参考范围0.5-5.0mIU/L部分学者提出2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围的上限血清TT4/FT4在诊断中的应用目前尚没有孕期特异性的TT4/FT4参考范围FT4波动较大,受检测方法影响,不推荐使用TT4浓度增加稳定,约为非妊娠时的1.5倍国际上推荐应用TT4评估妊娠期甲状腺功能治疗L-T4为首选替代治疗药物L-T4治疗目标和剂量调整妊娠前确诊甲减,调整L-T4剂量,TSH正常再怀孕妊娠期间,L-T4剂量较非妊娠时增加30%-50%妊娠期间诊断甲减,即刻治疗,L-T4 2.0μg/kg/d依据妊娠特异的TSH正常范围,调整L-T4剂量有学者建议TSH 2.5 mIU/L作为补充L-T4的目标值如果调整L-T4剂量,每2-4周测定TSH达标的时间越早越好(最好在妊娠8周之内)TSH达标以后,每6-8周监测TSH、FT4和TT4亚临床甲减妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、钙剂和黄豆食品等同时摄入,应间隔4小时以上预防一致的观点:对甲减的高危人群做妊娠前的筛查甲减的高危人群包括:有甲状腺疾病个人史和家族史者有甲状腺肿和甲状腺手术切除和131I治疗史者既往发现血清TSH增高或甲状腺自身抗体阳性者有其他自身免疫性疾病个人史和家族史者
131I治疗甲亢后的主要并发症是甲减。 国外:早期(1年内)甲减约20%,以后每年增加2%~3%,10年后达50%~70%左右。 国内:综合1977~1991年11篇随访报告,131I治疗甲亢5~24年4 167例,早期甲减2. 5±1.7%(0%~10%),晚期甲减12.7±17. 3%(2.2%~59.8%)。 为了降低甲减发生率,曾经研究用小剂量131I治疗甲亢或在131I治疗前后加用ATD或用125I治疗甲亢等方法,但都没有得到预期的效果。因此,国外有些学者认为甲减是131I治疗甲亢后难以避免的结果,不是131I治疗甲亢后的并发症。ATA在1995年发表的“甲亢和甲减治疗指南”中指出:131I是美国最常用的治疗甲亢的方式,治疗是安全的,主要的副作用是发生早期或晚期甲减,需要终生用甲状腺激素替代治疗[1]。欧洲的专家认为131I治疗甲亢的目标就是用131I将甲亢根治为甲减后用甲状腺激素替代治疗[2]。这点需要病人知情并签名同意。 医生应同时告知病人131I治疗后有关辐射防护的注意事项[1]:空腹口服131I,服131I后2h方能进食,注意休息,防止感染和避免精神刺激,不要挤压甲状腺,忌碘1个月,1周内避免与婴幼儿密切接触,0.5年内不可怀孕。 甲减的原因与131I的治疗剂量有关。国外多用80~200Ci/g甲状腺,有的一律1次给10mCi或15mCi,认为甲减是131I治疗甲亢的目的,而不是治疗的并发症。我国核医学专家主张131I的治疗剂量应个体化,一般只用70~120Ci/g甲状腺,主张尽可能减少发生甲减。这可能是国内外甲减发生率不同的主要原因。 用L-T4治疗131I治疗甲亢后并发的甲减,可使病人的甲功保持正常,一般状态良好,可以正常生活、工作和学习,对于育龄妇女,可以正常妊娠和分娩 。此外,约半数早期甲减病人用L-T4治疗一段时间后,甲功可以恢复正常而停用L-T4 [1]。 一些病人 顾虑甲减,不愿及时用131I治疗,长期因病不能正常工作,生活质量低下,合并房颤的病人,有的发生脑梗塞偏瘫,有的甲亢心病病人猝死,实在是认识上的误区造成的苦果。
适应证:成人Graves甲亢伴甲状腺肿大Ⅱ度以上; ATD治疗失败或过敏;甲亢手术后复发; 甲亢性心脏病或甲亢伴其它病因的心脏病;甲亢并白细胞和(或)血小板减少或全血细胞减少;老年甲亢;甲亢并糖尿病;毒性多结节性甲状腺肿;自主功能性甲状腺结节合并甲亢。 相对适应证: 青少年和儿童甲亢,用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证;甲亢合并肝、肾等脏器功能损害;浸润性突眼。 对轻度和稳定期的中、重度浸润性突眼可单用131I治疗甲亢,对进展期患者,可在131I治疗前后加用泼尼松。禁忌证:妊娠,哺乳。
定义 由于肾上腺皮质肿瘤或增生,醛固酮分泌增多,导致水钠潴留、体液容量扩张引起的高血压、低血钾、血浆肾素活性受抑制以及神经肌肉功能障碍为主要特征的临床综合征醛固酮分泌的调节 一.肾素-血管紧张素系统低钠、体液容量减少、低血压等可兴奋肾素-血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)系统,刺激球状带生成醛固酮;醛固酮增高引起钠潴留、体液容量扩张、血压增高,反馈抑制肾素-AT-Ⅱ系统,使醛固酮生成减少醛固酮分泌的调节 二.血钾 高血钾直接刺激醛固酮分泌三.ACTH有微弱刺激醛固酮的分泌作用如长期应用,束状带对其不再起反应四.其它醛固酮兴奋因子血清素、组胺介导的β-LPH和α-MSH等用血清素和组胺的拮抗剂可减少醛固酮分泌 病因分类一.醛固酮瘤(肾上腺皮质腺瘤) 最常见病因,1955年Conn首先报导,又称Conn syndrome。女性多见;单侧腺瘤常见;体积小,多1-2 cm ,>3 cm 少见;双侧腺瘤少见二.特发性醛固酮增多症 病理改变 双侧肾上腺球状带细胞弥漫性或结节性增生 病因 不明,某种肾上腺外的可兴奋醛固酮分泌的因子引起? 病因分类三.醛固酮癌 少见,约占本病1% 四.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(ACTH依赖性醛固酮增多症) 发病倾向 家族性,常染色体显性遗传;也可呈散发性 年龄和性别 青少年男性多见 病因 不明,分泌醛固酮的细胞上有异常ACTH受体特点 糖皮质激素(地塞米松)治疗可获良效 病因分类五.原发性肾上腺皮质增生 临床表现、生化改变均与醛固酮瘤相似 六.异源性醛固酮增多症 罕见,卵巢癌引起 ,除有原醛表现外,可伴有性早熟,血中雌二醇、睾酮增高 病理生理和临床表现 一.高血压 由于醛固酮增多,肾脏远曲小管钠排泄减少,钠潴留,血容量增加引起,为最早、最常见的症状,几乎见于每一病例的不同阶段特点 一般不呈恶性演变;血压多在170/100mmHg左右,也可高达210/130mmHg;对降压药疗效不佳 病理生理和临床表现 二.神经肌肉功能障碍 1.阵发性肌无力和麻痹 常见,与低血钾相关, 长期失钾,肾小管空泡变性,浓缩功能障碍表现 烦渴,多饮、多尿、夜尿增多,尿比重低 病理生理和临床表现 四.心脏表现 1.心律失常 早搏、阵发性室上性心动过速甚至心室颤动,为低钾对心脏的影响 2.心电图 可出现QT延长、T波增宽或倒置、u波明显,TU融合等低血钾图形五.儿童患者可因长期缺钾等代谢紊乱而出现生长发育障碍 诊断和鉴别诊断 所有高血压患者兼有低血钾时均应考虑原醛的可能 诊断诊断要点一.症状 头痛、心悸、肌无力、口渴、多尿、夜尿多等二.体征 血压高,对降压药反应差、心动过速、生理反射低下等 诊断三.实验室检查1.低血钾 常在2-3mmol/L之间,少数患者可正常,需反复检测2.高血钠 平均值约为142.7mmol/L;80%为轻度增高3.碱血症 血pH和CO2-CP常偏高,为代谢性碱中毒 诊断4.高尿钾 普通饮食、低血钾(25mmol/L,提示尿路失钾,为本病特征,具诊断意义5.血尿醛固酮检测 影响因素多,如血钾、饮食、体位等,需注意检测时应摄入钠钾平衡饮食(钠160mmol/日,钾60mmol/日),并反复检测醛固酮瘤者可十至数十倍高于正常 诊断6.血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)测定和速尿+立位激发试验 原理 原醛时由于醛固酮作用,血容量扩张而使肾素活性及AT-Ⅱ受抑制,血中肾素活性及AT-Ⅱ水平降低,而且在用利尿剂和直立体位兴奋后也不能显著升高 诊断方法 卧床一夜后清晨卧位抽血查血浆肾素活性、AT-Ⅱ;抽血后立即肌注速尿0.7mg/kg(总量不超过40mg),并保持直立位2h;2h后抽血查肾素活性和AT-Ⅱ结果原醛:卧位时肾素活性低,激发后仍不增高继醛和其它高血压者:激发后肾素活性增高诊断7.螺内酯(安体舒通)试验原理 螺内酯可拮抗醛固酮对肾小管的作用方法 螺内酯240-320mg/日,分3-4次口服,连续至少1周(可达4-5周),对比服药前后血钾、钠、尿钾、血压变化 诊断结果原醛:试验后血钾可增高甚至可接近正常、尿钾减少、血压下降、肌无力和麻痹症状改善肾脏疾病:使用螺内酯后低血钾、高血压症状无改善 以上为定性试验,如诊断原醛,尚需进一步行定位检查 诊断8.131碘 胆固醇肾上腺扫描腺瘤:一侧有放射性浓集增生:双侧均有放射性浓集。诊断价值不如腺瘤 诊断9.B超优点:无创,可探出直径>1cm腺瘤不足:腺瘤较小者和增生者难以明确10.肾上腺CT和核磁共振显像无创;放射性小(或无);可检出1cm以下腺瘤;对增生亦有价值,但对结节性增生者有时分辨较难 诊断11.肾上腺静脉取血测醛固酮及血管造影方法 由股静脉插管,分别取左、右肾上腺静脉血,测定醛固酮结果腺瘤:患侧血醛固酮10倍以上高于健侧增生:双侧血醛固酮均增高 定位准确率高,但创伤大,造影并发症多(如静脉栓塞等),操作困难,熟练掌握,极具定位诊断价值 鉴别诊断 1.原发性高血压 尤其在服用排钾性利尿剂或伴有腹泻时2.继发性醛固酮增多症 肾动脉狭窄、充血性心衰、肝硬化、肾病综合征等3.肾上腺疾病 皮质醇增多症(腺癌、异源性ACTH综合征)4.其它 肾小球球旁细胞瘤(肾素瘤);药物(甘草、生胃酮、避孕药等) 治疗一.醛固酮瘤手术治疗可获根治术前需服用安体舒通,必要时补钾及摄入低钠饮食,以纠正低血钾、高血压术前、术中、术后适当使用糖皮质激素 治疗二.特发性醛固酮增多症药物治疗――螺内酯,120-240mg/日,分3-4次口服 长期应用时 男性――乳房发育、阳痿 女性――月经失调必要时可改用氨苯喋啶或阿米诺洛利钙离子拮抗剂(如硝苯地平等)、ACEI(依那普利等)兼有降压及抑制醛固酮分泌作用 治疗三.醛固酮癌 争取早日手术四.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 地塞米松治疗――0.75mg ,8h一次,2-4周后奏效 需长期服用,维持量为0.75mg/日治疗五.原发性肾上腺皮质增生可考虑手术治疗―― 一侧全切,另侧大部切除(效欠佳)倾向于药物治疗